Tratamento do Câncer Peritoneal com HIPEC

Pacientes portadores de neoplasias de origem apendicular e colorretal com disseminação peritoneal isolada tem como tratamento mais efetivo a combinação de cirurgia citorredutura (CRS) associada a quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC). Este tratamento também demonstrou resultados promissores para neoplasias de origem ovariana e de origem gástrica quando a disseminação peritoneal é limitada. A despeito dos resultados favoráveis demonstrados este tratamento é pouco difundido em nosso meio devido à complexidade cirúrgica e disponibilidade de equipamento específico. Entretanto, hoje já está disponível em nosso meio, e existem empresas que fornecem o equipamento específico para este tratamento. Antes de entender os aspectos técnicos do procedimento, é fundamental nos familiarizarmos com alguns conceitos:

  1. Peritônio: é a membrana que recobre as vísceras intra-abdominais (peritônio visceral) e também recobre a parte interna da musculatura abdominal e pélvica (peritônio parietal).
  2. Carcinomatose peritoneal: Carcinomatose peritoneal (CP) é a disseminação tumoral na cavidade peritoneal. Pode acometer a superfície de vários órgãos e estruturas dentro da cavidade abdominal, tais como a superfície do fígado, baço, dos intestinos, útero, ovários, bexiga e reto. Uma vez atingindo o peritônio o câncer pode vir a acometer vários ou todos esses órgãos, o que muitas vezes impossibilita sua remoção completa. Além disso parece que a quimioterapia não age tão bem nessa região, quando comparado ao bom resultado obtido no tratamento com quimioterapia nas metástases no fígado e pulmão, por exemplo.  A carcinomatose peritoneal é tradicionalmente considerada doença metastática e de prognóstico reservado quando tratada apenas com quimioterapia sistêmica isolada ou outras terapias paliativas (1). Nas últimas duas décadas o tratamento cirúrgico da carcinomatose peritoneal vem se desenvolvendo associado à quimioterapia intraperitoneal, possibilitando controle a longo prazo e permitindo um significativo aumento de sobrevida destes pacientes, que anteriormente era de aproximadamente seis meses para até 46 meses em média. Cerca de 30% desses pacientes podem sobreviver mais de cinco anos com essa nova abordagem (2). Entretanto para que esses resultados sejam alcançados é fundamental que seja realizada a remoção cirúrgica de toda a doença peritoneal visível, antes que a quimioterapia intraperitoneal seja aplicada, pois a quimioterapia intraperitoneal não é capaz de penetrar mais do que dois a três milímetros no tecido neoplásico residual, vindo daí o conceito de citorredução ótima. Existe uma predileção dos implantes peritoneais para acometer o peritônio entre o fígado e o diafragma, entre o baço e o diafragma, o grande omento e a cavidade pélvica (vide figura abaixo)
Carcinomatose peritoneal
Carcinomatose peritoneal
  1. Citorredução ótima: em pacientes com disseminação peritoneal por doença neoplásica considera-se o acometimento difuso macroscópico e microscópico das superfícies peritoneais, de forma que não é possível a erradicação cirúrgica de todos os implantes milimétricos ou sub-milimétricos mesmo quando ocorre a ressecção de toda a doença visível. Por isso faz-se necessária a terapia adjuvante com quimioterápico intraperitoneal ou sistêmico para atacar os pequenos grupamentos de células tumorasis que podem persistir. Em 1995 Paul Sugarbaker apresentou resultados de CRS associados a QIP em pacientes com CP de origem apendicular e colônica (x). Pacientes com citorredução completa (nódulos residuais menores que 2,5mm) tiveram sobrevida superior aos que tiveram citorredução incompleta (tabela X).  Quanto a quantidade de doença residual, considera-se CC0 quando não há doença residual macroscópica, CC1 quando permanecem apenas implantes inferiores a 2,5mm, e CC2 quando permanecem depósitos tumorais de tamanho igual ou superior a 2,5mm. CC0 e CC1 são classificados como citorredução ótima, e os resultados do tratamento são muito superiores quando comparados aos pacientes com doença residual CC2 (tabela 1) Convencionou-se citorredução ótima para estratificação prognóstica quando são ressecados todos os implantes iguais ou superiores a 2,5mm (CC0 e CC1), caso contrário os benefícios deste tipo de tratamento são questionáveis.
Carcinomatose Peritoneal
Carcinomatose Peritoneal

 

 

  1. Índice de Carcinomatose Peritoneal (PCI): Outra variável de implicação prognóstica significativa é a extensão da doença peritoneal presente no momento da citorredução. Quanto maior a extensão do acometimento peritoneal menor a probabilidade de se conseguir uma citorredução ótima, maior a extensão da cirurgia necessária e possibilidade de complicações pós-operatórias, e maior a agressividade da doença de base. Um índice de quantificação da Carcinomatose peritoneal (PCI) foi desenvolvido por Dominique Elias no Instituto Gustave Roussy da França, e é adotado por vários centros e pela Sociedade Europeia de Cirurgia Oncológica. O PCI divide a cavidade peritoneal em 13 regiões e aplica em cada região um escore de 0 a 3 de acordo com a quantidade de doença presente (Figura abaixo). Esse índice que varia de 0 a 39 permite a estratificação prognóstica por cada sítio primário e permite comparar resultados de diferentes instituições e diferentes modalidades terapêuticas.

 

 

Carcinomatose Peritoneal
Carcinomatose Peritoneal

  1. Quimioterapia Intraperitoneal Hipertérmica (HIPEC): A quimioterapia intraperitoneal hipertérmica vem sendo utilizada devido à propriedade de algumas drogas em aumentar seu efeito citotóxico com aumento da temperatura e de também aumentar sua penetração nos tecidos em temperaturas elevadas(6). Isso possibilita que algumas drogas possam tem alto efeito terapêutico e concentração local no peritônio comparado ao seu efeito sistêmico. Dentre as drogas cujo efeito é potencializado com a hipertermia citamos a Mitomina C, doxorubicina, gemcitabina e oxaliplatina. Também deve-se considerar a razão de área sob a curva (area under the curve – AUC) da droga que mede a intensidade de dose sobre o tecido peritoneal em relação à toxicidade sistêmica pela droga. O tempo de aplicação do tratamento com HIPEC é condicionado pela meia vida intraperitoneal (T1/2) da droga e o tempo de clearance peritoneal de 80% da droga (T80%). Enquanto a Mitomicina C , tem meia vida intraperitoneal de 40 minutos e 80% da droga foi eliminada do peritônio (clearance peritoneal) em 90 minutos (7), a oxaliplatina tem meia vida de 40 minutos mas clearance peritoneal de 60 minutos (8), justificando a duração mais curta da HIPEC utilizando essa ultima droga (30 minutos com oxalipaltina versus noventa minutos com mitomicina C).
 tratamento
tratamento

 

 

  1. Resultados do tratamento com CRS associado a HIPEC: Pacientes portadores de com CP originária de diferentes sítios primários apresentaram benefícios com esse tratamento demonstrados em estudos clínicos, principalmente de origem apendicular, ovariana, colorretal e gástrica, que conforme a figura abaixo. Como podemos ver, os melhores resultados são os tumores mucinosos do apêndice (PMP) e do mesotelioma (MM). Câncer de ovário e colorretal tem resultados intermediário, e para câncer de estômago os resultados ainda são inferiores.

  1. Como Funciona o Tratamento?

A primeira etapa consiste em estabelecer o Índice de Carcinomatose Peritoneal (PCI), e para isso é necessário acessar a cavidade peritoneal por meio de uma laparotomia (abertura da cavidade abdominal) ou laparoscópica, que tem limitações. Quanto maior o índice, ou seja, quanto mais espalhada a doença e maiores os nódulos encontrados maior será a dificuldade de se obter um resultado favorável. Para o Pseudomixoma originado de tumor mucinoso de apêndice pode se conseguir resultados favoráveis com índice até 25. Já para os tumores de cólon os resultados são piores em pacientes com índice PCI acima de 15 a 19.

A segunda etapa é a mais difícil e demorada, que consiste na remoção dos tumores peritoneais. Dependendo da quantidade de doença essa pode levar até 10 horas de duração, e para isso é necessária uma equipe cirúrgica experiente e treinada, uma equipe anestésica habituada a esse procedimento, uma estrutura Hospitalar de pós-operatório e medicina intensiva de alto nível, e facilidades hospitalares de diagnóstico por imagem e rádio-intervenção.

A terceira e última etapa é a perfusão do quimioterápico aquecido. Essa dura entre 30 a 90 minutos dependendo da droga utilizada. São usados dois tubos para entrada da solução com quimioterapia aquecida no paciente, e dois a três tubos para a saída da solução que retorna em uma circulação contínua. Essa circulação permite a manutenção da temperatura em uma faixa de aproximadamente 42 Co e que o líquido circule por toda a cavidade peritoneal. Os equipamentos atuais podem permitir a circulação de até 3 litros por minuto do quimioterápico na cavidade.

 

Intraperitoneal
Intraperitoneal

Dr Rodrigo Otávio – Cirurgião Oncológico

Referências:

  1. Sadeghi B, Arvieux C, Glehen O, et al. Peritoneal carcinomatosis from non-gynecologic malignancies: results of the EVOCAPE 1 multicentric prospective study. Cancer 2000;88:358-63.
  2. Ung L, Chua T, Morris D. Peritoneal metastases of lower gastrointestinal tract origin: A comparative study of patient outcomes following cytoreduction and intraperitoneal chemotherapy. J Cancer Res Clin Oncol 2013;139:
  3. Elias D, Blot F, El Otmany A, et al. (2001) Curative treatment of peritoneal carcinomatosis arising from colorectal cancer by complete resection and intraperitoneal chemotherapy. Cancer 92:71–76.
  4. Verwaal VJ, van Ruth S, de Bree E, et al. Randomized trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21:3737-43.
  5. Glehen O, Gilly FN, Arvieux C, et al. Peritoneal carcinomatosis from gastric cancer: a multi-institutional study of 159 patients treated by cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal chemotherapy. Ann Surg Oncol 2010;17:2370-7.
  6. Urano M, Kuroda M, Nishimura Y. Invited review for the clinical application of thermochemotherapy given at mild temperatures. Int J Hyperthermia 1999;15:79-107.
  7. Van der Speeten K, Stuart OA, Chang D, et al. Changes induced by surgical and clinical factors in the pharmacology of intraperitoneal mitomycin C in 145 patients with peritoneal carcinomatosis. Cancer Chemother Pharmacol 2011;68:147-56.
  8. Elias D, Raynard B, Bonnay M, et al. Heated intraoperative intraperitoneal oxaliplatin alone and in combination with intraperitoneal irinotecan: Pharmacologic studies. Eur J Surg Oncol 2006;32:607-13.

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